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Diminuer les Douleurs de votre Dos

STOP AU MAL DE DOS

doi: 10.7554 / eLife.54693.

Affiliations

Article PMC gratuit

Élément dans le presse-papiers

Hosni Cherif et coll.

Elife.


.

Article PMC gratuit

Abstrait

La sénescence cellulaire contribue à la dégénérescence du disque intervertébral (DIV) et à la lombalgie. Ici, nous avons constaté que RG-7112, un puissant inhibiteur de deux protéines de deux minutes chez la souris, tue sélectivement les cellules IVD sénescentes par apoptose. L'analyse des voies d'expression génique a été utilisée pour comparer les réseaux fonctionnels de gènes affectés par RG-7112, un sénolytique synthétique pur avec l'o-vanilline un sénolytique naturel et anti-inflammatoire. Les deux ont affecté un réseau de gènes fonctionnel lié à la mort et à la survie des cellules. L'O-vanilline a également affecté les réseaux liés à la progression du cycle cellulaire ainsi qu'au développement et à la fonction du tissu conjonctif. Les deux sénolytiques ont diminué efficacement le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) des cellules IVD. En outre, la biodisponibilité et l'efficacité ont été vérifiées ex vivo dans l'environnement physiologique de disques humains intacts en dégénérescence où une seule dose a amélioré l'homéostasie de la matrice du disque. L'amélioration de la matrice était en corrélation avec une réduction des cellules sénescentes et SASP, soutenant un potentiel traductionnel de ciblage des cellules sénescentes comme une intervention thérapeutique.

Mots clés:

annulus fibrosus; cartilage; biologie cellulaire; Humain; Disque intervertébral; Médicament; nucleus pulposus.

Résumé en langage clair

La douleur dans le bas du dos touche environ quatre personnes sur cinq au cours de leur vie. Au fil du temps, les disques qui fournissent un amorti entre les vertèbres de la colonne vertébrale peuvent dégénérer, ce qui peut être l'une des principales causes de la douleur au bas du dos. Il a été démontré que lorsque les cellules de ces disques sont exposées à différents facteurs de stress, elles cessent de croître et deviennent irréversiblement dormantes. Ces cellules «sénescentes» libèrent une gamme de protéines et de petites molécules qui conduisent à une inflammation douloureuse et à une dégénérescence supplémentaire des disques. De plus, on pense qu'un nombre élevé de cellules sénescentes peut être lié à d'autres maladies dégénératives telles que l'arthrite. Les traitements actuels ne peuvent que réduire la gravité des symptômes, mais ils ne peuvent pas empêcher la dégénérescence de progresser. Maintenant, Cherif et al. ont entrepris de tester les effets de deux composés différents sur des cellules de disque humaines cultivées en laboratoire. L'une des molécules étudiées, RG-7112, est un médicament synthétique dont la sécurité a été approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis et qui élimine les cellules sénescentes. L'autre, l'o-Vanilline, est un composé naturel qui possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-sénescence. Les résultats ont montré que les deux composés étaient capables de déclencher des changements qui aidaient de nouvelles cellules saines à croître et en même temps à tuer les cellules sénescentes. Ils ont également réduit la production de molécules liées à l'inflammation et à la douleur. Des analyses plus poussées ont révélé que les composés étaient capables de renforcer la matrice fibreuse qui entoure et soutient les disques. Cherif et coll. espérons que cela pourrait constituer la base d'une nouvelle famille de médicaments contre les maux de dos pour ralentir la dégénérescence des disques et réduire la douleur. Cela peut également avoir des avantages pour d'autres maladies dégénératives similaires causées par la sénescence cellulaire, telles que l'arthrite.

© 2020, Cherif et al.

Déclaration de conflit d'intérêts

HC, DB, MM, OR, JO, LH Aucun intérêt concurrent déclaré

Les figures


Figure 1. Traitement RG-7112 des cultures de granulés IVD.

(UNE) Images représentatives indiquant comment nous avons jugé positif et négatif p16INK4a (une), Ki-67 () et caspase-3 (g) coloration. (b, e et h) Images agrandies de (une, et g). Les flèches indiquent une coloration positive (verte) et négative (rouge). (c, f et i) aucune photomicrographie de contrôle d'anticorps secondaire. Quantification de (B) p16INK4a (n = 7), (C) Ki-67, et () expression caspase-3, (n = 8). Barres d'échelle: 20 μm dans (UNE). Les cellules provenaient de DIV dégénératifs comme indiqué dans le tableau 2. Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne ± SEM dans (B – D). * Indique une différence significative évaluée par le test t bilatéral de Student: p <0,05; ** p <0,01 et **** p <0,0001.


Figure 1 - supplément de la figure 1.

Figure 1 – Figure supplément 1. Activité sénolytique du RG-7112 sur des cellules IVD humaines in vitro.

(UNE) Activité métabolique dans les cultures de pastilles de NP et AF témoins et traitées provenant de DIV dégénérés (n = 6). (B) Photomicrographies représentatives de (a – c) et RG-7112 traités (d – f) Cellules NP colorées pour la cytocalcéine (viable), l'apopxine (apoptotique) et les images fusionnées. (C) Quantification de l'apoptose dans les groupes traités et témoins (n ​​= 3). () p16INK4a coloration séparée avec Ki-67 (a – c) et colocalisation avec caspase-3 (d – f) dans les cellules NP (n = 3). (E) RG-7112 (5 μM) induit sélectivement l'apoptose dans les cellules NP dégénérées par rapport aux cellules non légèrement dégénérées, comme mesuré par le kit d'activité caspase 3/7. Les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport au témoin non traité (n = 8). (F) Comparaison du test au bleu Alamar de l'effet du RG-7112 (5 μM) sur la viabilité des cellules NP dégénérées et non dégénérées. Les résultats sont présentés comme un facteur de variation par rapport au contrôle (n = 8). (g) Les niveaux de glycosaminoglycane (sGAG) dans les milieux de pastilles traités avec NP et AF aux jours 7, 14, 21 et 28 ont été évalués par DMMB. La libération de GAG ​​a été normalisée à la concentration de GAG ​​au jour 0, puis à la concentration de sGAG du milieu de culture non traité (n = 6). Barres d'échelle: 50 μm dans (B) et 25 μm (). Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne ± SEM en (A, C, E, F et F). Les données ont été analysées par les tests t de Student pour comparer deux groupes. * indique une différence significative de p <0,05, ** de p <0,01 et *** de p <0,001.


Figure 2.

Figure 2. Gènes liés à la sénescence exprimés différemment dans les granulés de NP.

(UNE) Diagrammes de Venn des gènes différentiellement régulés à la hausse et à la baisse parmi les différents groupes. O-vanilline, cellules NP traitées par RG-7112 en culture de pastilles. Pour les gènes à régulation positive, rapport de cotes (OR) = 2,13 et p = 0,39; pour les gènes régulés à la baisse: OR = 0 et p = 1. (B) Carte thermique des 44 premiers gènes sur et sous exprimés dans les cellules de contrôle (CTRL), RG-7112 et NP traitées à l'o-vanilline. Tous les gènes présentés ont d'abord été normalisés au gène domestique GAPDH. Les données présentées sont relatives aux scores Z calculés dans les échantillons (voir Matériels et méthodes) et classées par signification ajustée à p <0,05. Le rouge représente des niveaux d'expression relativement élevés; le bleu représente des niveaux d'expression relativement faibles. Les gènes exprimés de manière significativement différentielle sont indiqués par des lignes vertes pour l'o-vanilline et par des lignes orange pour RG-7112. Chaque colonne représente un individu (pour un total de n = 5 par groupe) et chaque ligne représente l'expression d'un seul gène. L'identifiant du donneur et le sexe sont indiqués pour chaque sujet. (C) Graphiques volcaniques de l'expression de l'ARNm des pastilles de NP traitées à l'o-vanilline et au RG-7112: Le long de l'axe des x est la moyenne du changement de pli log2, le long de l'axe des y, le log10 négatif des valeurs p. Les cercles bleus se réfèrent aux gènes régulés à la baisse, les cercles rouges se réfèrent aux gènes régulés à la hausse et les cercles gris aux non-DEG dans les pastilles de NP traitées à l'o-vanilline et RG-7112. La ligne grise horizontale est le logarithme négatif du seuil de valeur p ajusté au test t (-log10 de p = 0,05). () Diagrammes IPA de gènes différentiellement exprimés dans RG-7112 et (PAR EXEMPLE) Pastilles de NP traitées à la o-vanilline dans l'ensemble sélectionné de 91 gènes. Les interactions directes et indirectes sont représentées respectivement par des lignes pleines et des lignes pointillées. Le vert indique une régulation négative du gène; le rouge représente la régulation positive et les molécules trouvées par les outils d'exploration de données de l'IPA (outils de construction) sont affichées en gris. L'intensité de la couleur représente la moyenne du changement de pli log2 avec des couleurs plus vives représentant une différence plus significative entre les témoins traités et les témoins. Les symboles de chaque molécule sont présentés en fonction des fonctions moléculaires et du type d'interactions. Attributions fonctionnelles attribuées par le logiciel IPA. La différence significative fixée à p <0,05 a été évaluée par des mesures répétées.Analyse de variance (ANOVA) avec le test post hoc de la Turquie pour une comparaison multiple par paires dans (AVANT JC) et le test exact de Fisher en (A, D – G). Les cellules provenaient de DIV dégénératives comme indiqué dans le tableau 2.


Figure 2 - supplément de la figure 1.

Figure 2 – Supplément de la figure 1. Gènes non exprimés différentiellement Carte thermique et mesure de l'aire NP dans l'IVD humain.

(UNE) 47 gènes n'ont pas montré de changement d'expression significatif dans les cellules NP traitées par RG-7112 (5 uM) et o-vanilline (100 uM) par rapport au contrôle (CTRL). Voir les méthodes de calcul statistique et de classement des gènes. Quantification du NP moyen (B) surface (C) et position dans l'IVD humain. Les lignes rouges indiquent le rapport moyen (n = 11 disques). () Représentation schématique de l'aire et de la position NP moyennes.


Figure 3.

Figure 3. Profil des facteurs SASP libérés à partir de cultures de granulés après un traitement sénolytique.

(UNE) Le milieu de culture a été analysé par une matrice de cytokines humaines RayBio. Les unités de densitométrie moyenne relative des 80 facteurs ont été normalisées aux témoins non traités avec les 25 facteurs SASP les plus régulés à la baisse: cytokines (A – a), CC-chimiokines (Un B), CXC-chimiokines (A – c), la croissance et les facteurs neurotrophiques (Un d). Diagramme de dispersion montrant la distribution du changement moyen de 50 cytokines quantifiées à l'aide d'un tableau de cytokines (A – e). (B) Carte thermique affichant la quantification de 19 cytokines sélectionnées (matrice Luminex 19 plex). Chaque colonne représente un individu (n = 5). Les lignes représentent l'expression d'une seule protéine. Les données affichées sont log2 (fois le changement) par rapport au niveau d'expression moyen dans chaque condition. L'identifiant et le sexe des donateurs sont indiqués pour chaque sujet. (C) Les facteurs significativement régulés à la baisse sont présentés sous forme de différence moyenne de pli ± SEM; (n = 5). Les milieux de culture ont été collectés à partir des mêmes cellules NP que celles utilisées dans la figure 2. * Indique une différence significative évaluée par des mesures répétées Analyse de variance (ANOVA) avec le test post hoc de la Turquie pour une comparaison par paires multiples: p <0,05 et ** indique p <0,01.


Figure 3 - supplément de la figure 1.

Figure 3 – Figure supplément 1. Tableau de cytokines totales et mesures Luminex dans des milieux de culture en granulés.

(UNE) Représentation schématique de l'analyse des milieux par des matrices de cytokines et un test Luminex. Quantification par matrice de cytokines / chimiokines du milieu dans les pastilles de cellules NP traitées avec (B) o-Vanilline (100 μM) et (C) RG-7112 (5 μM). Les résultats présentent le pourcentage de changement des cultures traitées par rapport aux cultures de granulés non traitées. () Neuf facteurs inflammatoires dans les milieux à granulés (TNF-α, IL-1α, IL-1β, CCL5, CCL11, CCL26, CXCL11, CX3CL1 et angiogénine) ne présentant aucune diminution statistiquement significative mesurée par le test Luminex. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM et ont été analysées par des mesures répétées Analyse de la variance (ANOVA) avec le test post hoc de la Turquie pour une comparaison multiple par paires (n = 5).


Graphique 4.

Figure 4. Effets du RG-7112 et de l'o-vanilline dans la culture IVD humaine ex vivo.

(UNE) Schéma de l'expérience de culture d'organes ex vivo. Les épines lombaires de donneurs d'organes ont été évaluées radiographiquement pour détecter des signes de dégénérescence. Trois disques par expérience ont été isolés de la même colonne vertébrale, cultivés pendant 4 à 6 jours, puis scannés par IRM et injectés avec le véhicule, l'o-vanilline ou le RG-7112. Les disques ont ensuite été mis en culture pendant 28 jours supplémentaires, avec des changements de support tous les 3 à 4 jours. Les disques ont été scannés à nouveau par IRM au jour 28. Les milieux et les tissus ont été utilisés respectivement pour la libération du facteur SASP et l'histologie. (B) Images représentatives du prétraitement des coupes T1ρ axiales médianes (a – b, e – f, i – j) et au même endroit après le traitement (c – d, g – h, k – l) avec véhicule (CTRL), RG-7112 (5 μM) ou o-vanilline (100 μM). La carte thermique met en corrélation la couleur rouge avec la plus haute et la couleur bleue avec les valeurs T1ρ les plus basses. (C) Quantification pour les régions NP avec le graphique montrant le pourcentage de changement des valeurs de T1ρ après comparaison aux scans pré-traitement. () Safranine O représentative / coloration verte rapide des coupes histologiques. (E) Images représentatives de coupes de disque colorées avec des anticorps contre p16INK4a et Ki-67. Quantification de (F) p16INK4a et (g) Expression de Ki-67. Barres d'échelle = 150 µm en 4D, 25 µm en 4E (p16INK4a) et 50 µm dans 4E (ki-67); Les barres d'erreur représentent la moyenne ± SEM, la signification statistique a été évaluée par un test t bilatéral de Student pour comparer les groupes pré et post-discaux (C) et par des mesures répétées Analyse de la variance (ANOVA) avec le test post hoc de la Turquie pour la comparaison multiple par paires dans (F et G). * Indique p <0,05 et ** indique p <0,01, n = 4 pour chaque condition. Les tissus provenaient de DIV dégénératifs comme indiqué dans les tableaux 2 et 3.


Figure 5.

Figure 5. Profil des facteurs SASP libérés à partir de cultures de DIV humains ex vivo après traitement sénolytique.

Le milieu de culture a été analysé par une matrice de cytokines humaines RayBio. Les unités de densitométrie moyenne relative des 80 facteurs ont été normalisées aux milieux de prétraitement du même DIV. La variation en pourcentage (post / pré) des 15 facteurs les plus affectés est indiquée pour RG-7112 et o-Vanilline (UNE) et véhicule (B) disques traités. (C) Heatmap affichant la quantification de 19 cytokines sélectionnées (matrice Luminex 19 plex). Chaque colonne représente un individu et chaque ligne représente l'expression d'une seule protéine. Les données présentées sont log2 (changement de pli) dans les supports de disque pré- ou post-traités par rapport à leur moyenne de niveau d'expression respective. () Neuf analytes (INF-γ, TNF-α, CCL11, CCL24, CXCL1, CXCL9, CXCL10, angiogénine et VEGF) présentaient des différences statistiquement significatives lorsqu'ils étaient mesurés en post-traitement par rapport aux disques prétraités. Les barres d'erreur représentent la moyenne ± SEM. La signification statistique lors de la comparaison des groupes pré et post-disques a été évaluée par un test t bilatéral de Student (A, B et D): * Indique p <0,05 et ** indique p <0,01. Les données ont été analysées par des mesures répétées Analyse de la variance (ANOVA) avec le test post hoc de la Turquie pour une comparaison multiple par paires () où # Indique une différence significative (p <0,05) entre les groupes traités et non traités, (n = 4). Les médias analysés ont été collectés auprès des mêmes donneurs que ceux utilisés dans la figure 4.


Figure 5 - supplément de la figure 1.

Figure 5 – Figure supplément 1. Profilage complet et mesure des facteurs de croissance et des cytokines dans les milieux de cultures de disques.

Quantification totale de cytokines / chimiokines de la libération de facteurs inflammatoires dans (UNE) Contrôler, (B) o-Vanilline et (C) Disques RG-7112. Les graphiques montrent le rapport (% de changement) des facteurs détectés dans les milieux de culture des milieux de culture post-traités et comparés à leurs milieux de cultures pré-traités respectifs. () Dix analytes dans les supports de disque (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, CCL5, CCL7, CCL26, CXCL5, CXCL11 et CX3CL1) n'ont montré aucune diminution statistiquement significative par rapport à leurs contrôles respectifs. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM et ont été analysées par des tests t pour les groupes pré et post et par des mesures répétées Analyse de la variance (ANOVA) avec le test post hoc de la Turquie pour une comparaison multiple par paires (n = 4).


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Les références

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